L'universo di Blame! è un mondo inumano: un'enorme sequenza di livelli, enormemente estesi sia in orizzontale che in verticale. Il protagonista è Killy, un individuo solitario, armato solo di una piccola ma letale pistola. Il suo obiettivo è di trovare esseri umani che possiedono i cosiddetti geni della rete terminale. Si tratta di geni o marcatori genetici che consentono a chi li possiede di accedere alla rete. Nella sua ricerca Killy sarà ostacolato dagli esseri di silicio, creature tecnorganiche, anch'essi alla ricerca di un terminale genetico che gli consenta di entrare nella rete. Un altro mortale pericolo è costituito dalle Safeguard, esseri che costituiscono il sistema di protezione della rete e che uccidono senza alcuna pietà gli esseri umani senza il gene terminale e, in generale, chiunque tenti di accedere abusivamente alla rete.