Catastrofiche esplosioni hanno reso impossibile la vita in vaste aree del pianeta e scatenato il misterioso fenomeno del Death Stranding, per cui il mondo dei vivi e quello dei morti si confondono. L'umanità ha cercato riparo in piccoli centri isolati e l'estinzione sembra l'unico futuro possibile. Sam Porter Bridges, il corriere che per ordine dell'ultimo presidente degli Stati Uniti d'America si è messo in cammino per riunificare la nazione grazie al potere della rete chirale, procede nella sua missione. Sulla strada, tuttavia, lo aspettano pericoli letali come Higgs, il folle Homo Demens deciso ad accelerare l'estinzione del genere umano, e il misterioso soldato che sembra ossessionato dal Bridge Baby di Sam. Cosa lo attende alla fine del suo viaggio?