Ambientato nel XXI secolo Ghost in the Shell è in superficie un thriller di spionaggio futuristico che segue le imprese del maggiore Motoko Kusanag, membro della Nona Sezione, una squadra speciale di operazioni in incognito della Commissione nazionale di pubblica sicurezza giapponese specializzata nel combattere crimini legati alla tecnologia. Sebbene tecnicamente sia pari grado agli altri membri, Kusanagi ricopre il ruolo di leader della squadra e viene solitamente chiamata maggiore a causa del suo passato rango nelle forze armate. È quasi completamente robotizzata, un cervello umano in un corpo artificiale capace di imprese sovrumane e specializzata per il suo lavoro. La storia che si sviluppa nel corso del manga, sullo sfondo delle normali investigazioni (e che costituisce l'unica storia del primo film) è quella della caccia ad un cyber-criminale: il "Progetto Top Secret 2501" conosciuto anche come "The Puppet Master" ("Il Burattinaio", conosciuto meglio nella versione italiana come "Il Signore dei Pupazzi") e la cui identità reale è sconosciuta. Questi commette un gran numero di crimini con lo stesso modus operandi: ghost hacking, l'irrompere ed il prendere il controllo della mente umana.