Quando alcuni ricercatori scoprono un fossile del misterioso Pokémon Mew, danno vita a una creatura che sfida le leggi stesse della natura, Mewtwo, un essere leggendario che intendono usare come strumento di distruzione. Quando prende coscienza della propria esistenza, Mewtwo inizia però a provare risentimento nei confronti dei suoi creatori umani e cerca vendetta nei loro confronti... e anche Ash, Pikachu e i loro amici si ritroveranno al centro della sua furia! Con in gioco il futuro del mondo Pokémon, riusciranno i nostri eroi a superare la sfida di Mewtwo? E questi riuscirà a trovare un senso alla propria vita?